谢雨礼博士：从“疟原虫抗癌”谈中国生物医药的创新

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随着2019年的悄然来临，中国医药行业在经历了2018年底“4+7”带量采购的洗礼后再一次步入选择之路。而春节期间，一项基于观察性研究公布结论、没有发表相关临床论文、非原创性创新的疟原虫“治愈”癌症的“科学演说”，又引起行业及学术界的极大争论……仿制药该何去何从？又如何走创新之路？相信每一家企业都已开始重新调整策略。去年年初，学院“药物研发管理”项目的课程教授谢雨礼博士曾说：中国或许迎来“产品为王”的时代。新春伊始，我们特别邀请谢博士再谈中国生物医药的创新，和大家一起探讨中国应该做什么样的创新。

课程教授：谢雨礼 博士

苏州偶领生物医药有限公司总经理

在新药和仿制药开发方面具有丰富经验，熟悉国际国内法规、政策和市场。曾任哥伦比亚大学医学院与默沙东联合实验室项目主管，从事项目评价和新药研发工作。回国后，曾先后担任扬子江药业集团上海研究所所长、日本大冢上海药物研发中心副总监、药明康德CMC办公室主任及制剂部运营主管等职，从事新药立项、项目管理以及市场研究等工作。

中国应该做什么样的创新？

今年春节，“疟原虫抗癌”的新闻成为热门话题，闹得沸沸扬扬。媒体的夸大宣传是一方面，这一事件也反映了广大癌症患者绝望下宁愿信其有的心理，中国太需要真正治病救人的新药了。2018年经过“4+7带量采购”的洗礼，中国制药界已达成共识，从仿制向创新转型势在必行。然而，中国应该做什么样的创新却有争议。有人认为中国是时候切入原创新药的研究，与跨国公司争夺全球市场。南方科技大学傅新元教授为此提出了所谓5条金标准：全新的作用机理，全新的结构，具有自主知识产权，能超越目前药物的治疗效果，国际认可特别是美国FDA批准上市。工业界重视风险和回报，更倾向于“me-too”和快速跟踪，以及剂型改良等。显然，这不是一个对与错的问题，创新也没有框架，更没有高低之分。满足患者临床需求和获得市场回报才是硬道理。企业资源有限，必须要有所选择，如何立项成为决策者最为头痛的问题。本文试图介绍一些国内外生物医药创新研发的思路，以期对企业的立项和基金的投资决策有所帮助。

原创新药

我们习惯于将药物创新简单分为原创和跟随（me-too/fast-follow），但具体到每个项目要复杂一些。比如前面提到的“疟原虫抗癌”项目，从概念上与百年前的“科利毒素”激活免疫系统并无多大区别，也就是创新性不强。然而，疟原虫是一种“活体药物”，从药物形式上看独一无二，而且还有破坏血管的作用，具有创新性。因此，这项研究撇开负面因素，如果能在严格的伦理规范下进行，还是有一定的探索价值。下面从概念创新、靶点创新和药物形式创新三个层面介绍原始创新。

1.概念创新

概念创新影响最大，但未知因素多，总体来说周期最长，风险最大。激活免疫系统治疗癌症这个概念已有百年历史，直到找到PD-1和CART才真正爆发，这其中包含几代科学家的共同努力。肿瘤治疗的其他概念还有化疗、抑制血管生成、精准医疗和靶向治疗等，都取得了一定的成功。概念创新也有败得很惨的，比如老年痴呆中清除A-beta的概念。

在基础研究的推动下，新的治疗概念不断涌现，有的已经进入实质性的探索阶段。比如涉及到细胞部件的降解和回收利用的细胞自噬，被发现控制着许多重要的生理功能，该领域2016年获得诺贝尔生理或医学奖。调控细胞自噬的药物在肿瘤、免疫、衰老、代谢和中枢神经疾病等领域有潜在的应用前景。目前已有不少跨国公司和生物医药公司进入该领域，但大多处于早期研究阶段。

更新的概念比如生物相变，有关研究近几年蓬勃发展，被《科学》杂志评为2018年十大科学突破。生物相变是指细胞内蛋白或RNA等大分子凝聚相变分离形成小液滴的过程。与内质网、高尔基体和线粒体等细胞器不同，这些小液滴就是临时搭起的小帐篷，外面没有膜结构。研究发现这些小液滴具有重要的生理功能，几乎无处不在，既可以容纳支持蛋白的相互作用，也可以用来隔离信号分子。2018年Cell文章发现，经典的mTor通路可以通过调控核糖体的生物相变而控制蛋白质的合成速度，从而宏观上控制细胞里的拥挤程度（1）。另一篇Cell文章揭示了癌变基因之王Kras在细胞应激反应，生物相变SG（Stress Granule）液滴形成中的作用（2）。大量研究表明A-beta和Tau蛋白的聚集相变可能在老年痴呆的发病中扮演重要角色。

浓缩后发生相变是大分子的基本物理特征，而生命主要由蛋白质、DNA和RNA等大分子主宰，生物相变成为基本生命现象不足为奇。当前的生物研究主要关注生物分子的化学反应，受研究工具的限制，对生物分子的物理状态变化的研究很少。随着各种影像技术的兴起，这一领域必然迎来重大突破，毫无疑问也会成为药物研发的潜在金矿。值得一提的是，2019年1月31日，也许是全球第一家基于生物相变的生物医药公司Dewpoint，由美国Max Planck研究所和Whitehead研究所的两位科学家创立，宣布获得了包括药明康德通和毓承在内的多家知名风投机构的支持。

除了像自噬，生物相变这样的涉及多领域的颠覆性概念，某些特定领域的概念创新也值得关注。比如，血小板是肿瘤细胞转移的重要载体。2019年哈佛大学科学家报道了一种人造“山寨版”血小板治疗肿瘤转移的早期研究（3）。这些空心血小板保留了与众多蛋白分子的结合力却缺乏凝聚活性，注射后可以吸引癌细胞但不能支持癌细胞生存和转移。脑癌一直由于药物难以进入大脑而缺乏有效治疗药物，针对这一难题，美国科学家开发了一种“脑洞大开”的技术（4）。他们设计了一种有利于癌细胞迁移的纳米纤维，插入大脑后引诱癌细胞迁移到位于纤维末端的，一个放置有细胞毒药物的装置中杀死。经过几年努力，这项设备获得了美国FDA”突破性医疗器械“的认定，很快将进入人体研究。2018年，国内公司再鼎引进的电场治疗仪器Optune在香港上市，也属于治疗概念比较独特的医疗设备。

2.靶点创新

分子生物学兴起后，基于靶点的药物发现成为主流模式。即使是新概念，着力点还是新靶点，比如调节细胞自噬的靶点ATG4B, ULK1, VPS34等。免疫疗法领域里PD-1之外的新靶点，如TIM3, LAG3, IDO，STING，A2A等等，层出不穷。与传统的基于药理模型的表型筛选比较，这种靶点驱动的模式更加直观，也被制药界寄予厚望。令人沮丧的是，这种模式并没有像人们预期的一样带来药物发现的高产。近几十年来，药物研发的效率没有增加，研发成本反而不断升高。主要原因是具有成药性的新靶点太少，而种属差异让临床前研究的预测性极低。特别是肿瘤、免疫、老年痴呆和NASH这样的致病机制复杂的疾病，成为基于靶点药物发现的绞肉机。2018年，免疫新靶点IDO惨败，其他靶点表现也不尽人意。新年伊始，传来Gilead公司的ASK1抑制剂在NASH三期临床试验中失败，让国内火热的NASH研发心生寒意。幸好，2月19日Intercept的奥贝胆酸宣布取得积极临床结果，有可能成为全球第一个NASH药物，为这一领域注入了一剂强心针。

靶点发现的效率是如此之低，以至有人提议重归表型筛选的老路。其实，这种争论主要停留在早期发现阶段。为了增加成功率，原创新药的开发早就过了“瞎猫碰死耗子”的时代，即使是基于靶点的药物发现，也要通过层层表型筛选才能推上临床，而表型筛选的药物也要寻找其相关靶点或者生物标记物，这两种模式的分界线已经非常模糊。国内原创靶点的苗子主要还是在学术界，但国内在靶点验证，生物标记物开发，桥接研究和药物开发方面，与发达国家和跨国公司还有巨大差距。发现新靶点的，不太知道如何建立功能筛选和定位适应症；表型筛选发现药物分子的，缺乏鉴定靶点和生物标记物开发的能力。这需要不同领域的合作，而中国生物医药领域一直缺乏这样的人才、平台和模式。

靶点创新风险大，因此靶点的判断就显得极为重要。

（1）一般来说，当然是基础研究越扎实，靶点验证越充分，越容易判断。有人提出，一个新靶点没有20篇以上的文章发表不要去碰。

（2）另外，早期的人体证据十分重要。基于人体基因变异的精准医疗，罕见病药物和肿瘤靶向治疗与常规药物发现比较，成功率大为提高就是这个原因。人体特有的变异，相当于大自然设计的人体试验，可以视为间接的人体数据，比如降血脂的PCSK9和安眠的Orexin受体等等。

（3）从已有临床使用经验的老药，天然产物中发现新靶点和新药物也是提高成功率的好方法。比如前面提到的免疫新靶点A2A，已有药物上市用于帕金森症的治疗，至少安全性不用太担忧。我国的中药现代化，发现单体药物和新靶点也属于这个范围。甚至非法使用的毒品也可以成为药物创新的源头：2018年FDA批准了大麻用于治疗儿童罕见癫痫；强生公司从冰毒中获得的抗抑郁药物手性氯胺酮最近获得了FDA专家委员会的几乎全票支持，有望很快获批。

（4）已确证靶点家族中的新靶点一般成功率更高，磷酸水解酶PDE家族中的PDE3, 4, 5先后成药，还有HDAC，JAK亚型选择性抑制剂等。

（5）有时人体特有的疾病状态也可以成为靶点判断的依据。NASH是新药研发的热门领域，有FXR, ACC, CCR2/5，THR-beta等不下20个靶点处于不同研究阶段。其中，甲状腺激素THR-beta激动剂MGL-3196和VK2809临床表现突出。甲亢病人一般表现为代谢强烈和身体消瘦，模拟小分子甲状腺激素T3的药物改善脂肪肝有其合理性。

3.药物形式创新

靶点确定后，药物开发其实就是以某种药物形式（modality）进行干预的过程。不同的药物形式可以产生不同的生物学后果，也可以决定靶点的成败，因此药物形式的创新也是原创的重要内容。而且，由于药物形式理论上是一种平台技术，可以产生系列药物，因此格外受到制药公司和风投资本的青睐。现有常见药物形式及其特点总结如下表：

2018年生物医药行业的亮点之一是美国FDA首次批准了两种新的药物形式，治疗RPE65基因突变眼病的基因药物Luxturna，以及用于遗传性ATTR的首个RNAi药物Patisiran。致力于开发mRNA药物的Moderna公司成为历史上吸金最多的生物医药公司之一。基因编辑公司如张锋创立的Editas等，虽然尚处于早期研发阶段，可应用范围也很小，但仍然受到资本的热捧。传统药物形式的升级也是方兴未艾，比如小分子PROTAC技术，双特异单抗，纳米单抗，Probody，高载量ADC，通用型CART等等。国内药物形式创新主要还是聚焦在升级这个领域。这方面，中国与国际水平差距正在缩小，但也有盲目跟风的老问题。PROTAC技术兴起后，各种低水平重复的工作很多。不但鲜有原创，其他新技术的跟进都很少。其实，耶鲁大学除了PROTAC外，还有一项叫做ARMs(Antibody-Recruiting Molecules)的小分子技术，国内几乎无人关注。这项技术通过小分子招募人体已有的抗体攻击病毒和肿瘤细胞，与Warp Drive Bio开发的小分子招募蛋白形成复合物的SMRT技术有些类似，显示了抗感染和抗肿瘤的潜力。2018年技术发明人Spiegel教授成立Kleo Pharmaceuticals，获得了数千万美元的风投支持，探索ARMs，以及小分子模拟单抗的其他核心技术。

新的药物形式有一个特点是生产复杂、成本高、给药困难。复杂因素给这些药物带来了额外的风险，比如最近FDA就因为生产的原因拒绝了高载量ADC药物sacituzumab govitecan。因此，这些药物必须具有不可替代的临床价值。这是公司选题的重要考量因素。比如，诱导蛋白降解的PROTAC药物最好靶向难以成药的靶点，或者克服耐药。第一个进入临床的PROTAC药物，靶向雄激素受体AR，个人认为概念验证的价值大于实际临床应用。一方面，传统小分子也能诱导AR降解，另外，与AR拮抗剂比较是否有临床优势不得而知。双特异单抗最好不能被两种单抗的联用所替代，比如将肿瘤细胞和T细胞拉到一起，解决红细胞毒性的CD47双特异，PD-1单抗和TGF-beta trap的组合等。通用型CART要着力于解决成本和治疗通量的问题。目前，全球最大的CART公司，一年治疗的最大通量约为5000个病人，即使将来攻克实体瘤，年销量也会受制于通量，成本将高居不下，价格难以下降。

Me-too/fast-follow创新

原创是整个制药行业可持续发展的动力，但对某个公司来说，不一定回报最高。比如，BMS算是免疫疗法的开拓者，但跟随的默沙东依靠自己的实力和策略却后来居上。Me-too药物，无论是临床价值和商业回报，超越first-in-class的例子比比皆是。因此，跟随式的模拟创新是新药研发中性价比最高的模式。即使是跨国公司，真正原创的新药研发项目不足20%，而且一个新靶点往往研究的公司有多家，也不一定就是原创公司笑到最后。

当前国内的新药研发，90%以上还是跟随式的模拟创新。在中国这样的发展中国家，me-too药物对降低新药价格具有重要意义。如果没有国内的跟进，很难想象PD-1单抗的费用可以降低到每年10万人民币以下。简单的模拟创新也有获得me-better的机会。特别是小分子药物，由于off-target情况不同，经常有意外。即使大分子单抗，由于结合表位，ADCC活性差异，临床表现也可能不同。国内百济神州的BTK抑制剂，在选择性和靶点结合率的优势，显示了超越原研依鲁替尼的潜力，在套淋巴瘤这一适应症获得美国FDA突破性疗法的认定。阿斯利康的第三代EGFR抑制剂AZD9291是非常优秀的原研药物，虽然国内跟进的大部分为me-worse，但也有国内公司的产品在疗效和安全性上显示了一定的优势。

2015年中国启动了与国际接轨的药政改革，国外新药加速进入中国市场，引进国外新药的中国权益成为新的商业模式。原创新药率先在中国上市，2018年也已开了先例（罗沙司他）。新形式下，国内新药研发一步跨入全球竞争，因此，速度和差异化成为模拟创新成功的关键要素。

以第三代EGFR抑制剂为例，如果跟进者不能进入第一梯队，一方面，很难享受单臂临床数据加速审批的优惠政策，可能面临高风险和高成本的头对头临床研究；另一方面，上市后面对先发者，甚至仿制药的竞争，商业风险巨大。正是这样，现在国内跟进都提前到早期临床研究阶段，甚至临床前。这样的项目必须与原研一起承担靶点的风险，IDO的失败就给大家提了个醒。在执行层面上，早期项目由于CRO提供的支持有限，要求公司具有独立生物评价和临床研究的能力，这个是许多国内研发公司所欠缺的。

跟进的比较晚也不是死路一条。相反，由于公开的数据比较多，原研或者先行者的优缺点比较明确，给差异化研发带来机会。阿斯利康70亿美元收购的BTK抑制剂ACP-196通过提高TEC选择性，很好地解决了依鲁替尼出血的缺点，可惜这个药物又增加了头痛的新毛病，否则是best-in-class的有力竞争者。

差异化的难点在于提出合理的假说，一般来说，要以扎实的基础研究为基础。我们的基础研究确实与发达国家有差距，但个人认为，我们更加缺乏的是创新思维。因为新药研发所需的基础研究不一定就是自主研究，很多情况下是公开报道的文章和研究报告。以PARP抑制剂为例，全球已经上市3个药物，国内跟进的众多，进入临床的就不下10家。这些产品还没有临床数据报道，不知道多少是真正的me-better。从一些公开的临床前数据看，多数产品或是增加水溶性，或是增加血脑屏障的穿透，都有不同程度的改善，但与上市药物比较，很难说有质的差异。比如，水溶性问题，上市药物通过喷雾干燥得到了很好的解决。血脑屏障的穿透，如果不是针对脑癌，也很难说是优点，甚至还有增加副作用的风险。

PARP抑制剂已有数个药物上市，按说欧美市场很难接受后续跟进者。然而，2019年1月份新闻报道，耶鲁大学科学家创立的Cybrexa Therapeutics，只有一个临床前的PARP抑制剂CBX-11，仍然获得了千万美元级的风投支持。我们可以分析一下他们的差异化策略。PARP抑制剂最初是针对BRCA的合成致死，后来发现药物与PARP酶形成的复合物有类似化疗的细胞毒性，对疗效的贡献很大。Pfizer新上市的Talazoparib是已有药物中活性最强的，但临床上骨髓抑制等毒性也非常明显。针对这一缺点，耶鲁大学科学家想到了肿瘤组织富集的策略。注意到Talazoparib分子中含有酰胺键，他们将目光转向一类有多年研究历史，也没有专利保护的低pH值多肽插入技术（pH-Low Insersion Peptide）。这类多肽在正常生理pH值环境中，结构松散，可以结合在细胞膜表面。一旦进入低pH值的肿瘤微环境，立即形成alpha螺旋结构插入细胞膜。多肽的头部穿透细胞膜后，由于细胞内pH值正常，重新展开，整个分子一头在外，一头在内就镶嵌在细胞膜上。CBX-11就是利用这种技术将Talazoparib富集到肿瘤细胞中并有效释放，提高了疗效且显著降低了骨髓抑制等毒性。他们将这种技术取名为alphalex™，也可能适用于其他肿瘤药物。

(图片来源于网络公开资料)

我们看到，Talazoparib的缺点和多肽技术都是有公开报道的。Cybrexa的创新完全是idea-driven，甚至不需要有多大的投入。有人可能认为这样的创新太过花哨，有点玩概念的嫌疑。那我们再看一个真刀实枪的例子。前面提到NASH领域中的热门靶点THR-beta，大公司早就进行了探索，但由于副作用大而纷纷放弃。Viking公司注意到有些化合物中含有磷酸基团，巧妙地嫁接了抗病毒药物中的Protide肝靶向磷酸前药技术，由于THR-beta主要在肝脏中高表达，因此降低了药物副作用，在临床上显示了很好的潜力。

介绍这些巧妙的创新，并不是要鼓励“不想花钱，又想办大事”的弯道超车的思维。绝大部分创新是艰苦奋斗，长期积累和投入的结果。只是想说明，创新要素中，人排在第一位，缺乏创新性没有别的借口。

药物发现工具的创新

药物发现工具和技术的创新，也是当前非常热门的领域。我们比较熟悉的有小分子靶点鉴定技术，如DART、热迁移等，单抗发现平台技术、DNA编码化合物库、氘代技术、单细胞测序、电镜技术、大数据、人工智能等等。特别是人工智能技术，2018年受到极大关注，全球有38家跟医药相关的AI初创公司成立。结构生物学常用的电镜技术扩展到小分子领域。MicroED小分子电镜技术被评为2018年十大科技突破。从某种意义上，技术的突破对生物医药领域推动，比发现新靶点的意义更大，可能开辟全新的领域。然而，颠覆性技术往往需要跨界思维和合作，前面提到，这是国内研究的短板，有待加强。

505b2改良创新

505b2改良创新，也是药物创新的重要内容，临床价值有时不亚于新化学实体。最突出的例子就是紫杉醇的故事，后续开发的脂质体和纳米制剂几乎取代了原研产品的市场。国内仿制药一致性评价和带量采购，出发点是取代原研。然而，一些重要产品的制剂技术成为门槛，比如口服缓控释、长效注射剂、吸入制剂、儿童和老年人特有制剂等。长期以来，制剂技术与原料药相比，是中国制药工业的短板，制剂技术的创新有很大的发展空间。另外，先进的生产制造技术如连续化生产、3D 打印、电子药片等也已进入风投机构的视野，国内已有不少初创公司涌现。

结 语

时代在呼唤创新，国内生物医药创新的生态正在逐步形成，创新的形式也呈现多样化。值得注意的是，医药创新涉及到人的生命，必须在严格的伦理规范下进行。从基因编辑婴儿到最近的疟原虫抗癌，中国伦理建设滞后的问题逐渐凸显。创新需要智，勇和德三个轮子，一个都不能少。亦弘商学院是培养研发领军人才的学校，新年里，预祝亦弘的学生们在老师的带领下，智、勇、德全面发展。

参考文献：

1. Cell. 2018 Jun 12. pii: S0092-8674(18)30654-8. doi: 10.1016

2. Cell. 2016 Dec 15;167(7):1803-1813

3. Sci Transl Med. 2019 Feb 13;11(479)

4. Nat Mater. 2014 Mar;13(3):308-16

谢雨礼博士

13. 新药研发和投资的新思维－“Me-too”中的原创 （2016-02-22）